15 июля 2010 года Президент Российской Федерации Дмитрий Медведев принял отставку Президента Республики Башкортостан Муртазы Рахимова и назначил Рустэма Хамитова временно исполняющим обязанности руководителя региона.
19 июля 2010 года депутаты Государственного Собрания — Курултая Республики Башкортостан наделили Рустэма Хамитова полномочиями Президента Республики Башкортостан.
С 20 июля 2010 года по 19 мая 2011 года, а затем с 6 августа 2012 года по 26 ноября 2015 года совмещал должности руководителя региона и Премьер-министра Правительства Республики Башкортостан.
30 мая 2014 года Президент Российской Федерации Владимир Путин принял отставку Рустэма Хамитова, чтобы он смог принять участие в выборах главы региона.
14 сентября 2014 года по итогам досрочных выборов Президента Республики Башкортостан Рустэм Хамитов набрал 81,71 % голосов. Явка избирателей составила 74,88 %. Вместе с тем некоторые общественные деятели подвергли сомнению официальные итоги выборов. Церемония инаугурации избранного руководителя региона состоялась 25 сентября 2014 года в Государственном Собрании — Курултае Республики Башкортостан.
С 1 января 2015 года — Глава Республики Башкортостан (должность переименована в соответствии с Федеральным законом «Об общих принципах организации законодательных (представительных) и исполнительных органов государственной власти субъектов РФ»).
11 октября 2018 года подал заявление о досрочной отставке.