Екатеринбургские химики, разработавшие несколько известных препаратов, готовы сражаться с самыми разными заболеваниями – от туберкулеза и герпеса до муковисцидоза и болезни Альцгеймера. Но путь от лабораторной колбы до аптечной полки оказывается непреодолимым для большинства разработок. О том, как идеи уральской научной школы могут избавить людей от опасных инфекций и опухолей, почему многие открытия не реализованы на практике и появления каких препаратов все же стоит ждать в ближайшие годы, «ФедералПресс» рассказал доктор химических наук, замдиректора Института органического синтеза УрО РАН Дмитрий Груздев.
Найти в микробе новую мишень
Дмитрий Андреевич, как уральские химики помогают человечеству справляться с различными болезнями?
— Основные темы наших исследований уходят корнями в ту научную школу, которая сформировалась на протяжении десятилетий на Урале в целом и в Екатеринбурге в частности. Это химия гетероциклических, природных и фторорганических соединений. У истоков данных направлений стояли академик Исаак Яковлевич Постовский и его ученики и последователи: академики Олег Николаевич Чупахин и Валерий Николаевич Чарушин, член-корреспондент Виктор Иванович Салоутин, профессор Виктор Павлович Краснов.
К важнейшим заболеваниям, на борьбу с которыми нацелены наши коллеги, относятся инфекционные и онкологические. В числе достижений института – разработка и внедрение в широкую практику противовирусного препарата триазавирин, который был создан в сотрудничестве с УрФУ и в настоящее время выпускается на заводе «Медсинтез». Также нами совместно с УрФУ была разработана оригинальная технология получения левофлоксацина – антибактериального препарата высокой химической и оптической чистоты, а на «Медсинтезе» технология была расширена до полупромышленных масштабов. Наконец, в институте создан оригинальный по структуре и механизму действия противоопухолевый препарат лизомустин, который выпускается компанией «ДЕКО». В прошлом году был завершен трансфер технологии данного препарата. Таким образом, институт не только создает новые молекулы, но и передает технологию получения субстанций буквально от лабораторной колбы до химического завода.
В прошлом году говорили, что, возможно, появится детский триазавирин. Планируется ли совершенствовать это лекарство?
— Да, ведутся работы по совершенствованию структуры триазавирина с целью улучшения его фармакокинетических показателей, снижения побочных эффектов, которых у него и так немного. То есть разрабатываются его структурные аналоги. Что касается детских форм, то этот вопрос должен быть адресован тем, кто непосредственно производит фармпрепарат. Действующее вещество (молекула) будет одно и то же – разница в дозировке, в лекарственной форме, которая может быть более приемлема для ребенка.
Насколько удалось продвинуться в поиске новых средств для борьбы с другими инфекциями?
— В сотрудничестве с Уральским НИИ фтизиопульмонологии ведется поиск соединений, активных в отношении возбудителей туберкулеза – микобактерий, особенно их форм, устойчивых к существующим лекарствам. Аналогичные исследования проводятся и для вирусов герпеса и гриппа.
Если эти микробы устойчивы к старым лекарствам, то почему на них должны подействовать новые?
— Прежде всего потому, что новые лекарства имеют своей мишенью такие белки и ферменты, которые еще не затронула изменчивость вирусов или бактерий. Конечно, рано или поздно микроорганизмы вырабатывают устойчивость к любым препаратам, так как это живые системы. Поэтому, начиная с времен Александра Флеминга или Исаака Яковлевича Постовского, который стоял у истоков нашей научной школы, поиск и создание новых противоинфекционных молекул не прекращается. Например, тот же триазавирин имеет мишенью такие вирусные белки или РНК, на которые другие препараты не действуют или действуют в малой степени. То есть преодоление резистентности – это прежде всего поиск новой мишени. Другое дело, что потом нужно разобраться и в механизме действия на эту мишень, это самостоятельная научная задача.
Вы упомянули и онкологические заболевания, какие ваши исследования посвящены этой теме?
— Наряду с поиском цитотоксических агентов, активных в отношении опухолей, мы разрабатываем первый в России препарат для бор-нейтронозахватной терапии. Это современный комбинированный метод, основанный на том, что атомы бора при облучении «медленными нейтронами», которые практически не оказывают воздействия на организм, захватывают эти нейтроны. В результате происходит, скажем так, локальная ядерная реакция с испусканием высокоактивных частиц, «радиус пробега» которых ограничивается одной или несколькими клетками. Таким образом, в опухолевые клетки избирательно доставляются соединения, в которых содержится бор. Когда пациента подвергают облучению нейтронами, ткани организма на это не реагируют, а опухолевая ткань претерпевает повреждение. И тут есть два ключевых момента: наличие подходящего источника нейтронов и создание агентов для избирательной доставки бора. В этом и есть наш вклад: мы разрабатываем методы модификации природных молекул, которые опухолевые клетки активно поглощают. Ведь такие клетки характеризуются повышенным уровнем метаболизма, то есть им нужно больше и белков, и жиров, и углеводов, и витаминов, и других соединений. И мы вводим в такие молекулы – аминокислоты, пептиды, фолиевую кислоту, биотин и так далее – как можно больше бора. У нас уже есть соединение-лидер, на данный момент мы оптимизируем его структуру.
А с какими болезнями помогают бороться фторорганические соединения?
— Есть молекулы, которые могут стать базой для создания анальгетических агентов, препаратов для терапии болезни Альцгеймера, а также средств, улучшающих эффективность некоторых известных фармакологических препаратов. Вообще фтор присутствует в структуре многих современных лекарственных препаратов. Это уникальный элемент, который позволяет соединениям лучше преодолевать биологические мембраны и взаимодействовать со множеством химических веществ внутри клеток. Поэтому введение атома фтора в молекулу позволяет увеличить ее биодоступность и снизить клиренс препарата, то есть он будет медленнее выводиться из организма. Также можно уменьшить побочные эффекты или повысить избирательность действия.
Все хотят меньших сроков и меньшей стоимости
Почему не все ваши исследования получают практическое воплощение? Например, в свое время в институте работали над препаратами от оспы обезьян, но до реализации этих идей так и не дошло.
— Тут многое зависит от заинтересованных индустриальных партнеров и готовности вкладывать средства в доклинические и клинические испытания. Той финансовой поддержки, которую институт получает от Минобрнауки, достаточно – и то с некоторой оговоркой – для продолжения фундаментальных исследований. Однако для того, чтобы стать на шаг ближе к потребителю лекарственных препаратов, нужно дополнительное финансирование. А заинтересованные партнеры, к сожалению, не всегда находятся и не всегда находятся вовремя. Это большая удача, что нам удалось вывести на производственные площадки триазавирин и лизомустин. А, например, для соединений, которые могут стать препаратами против туберкулеза или герпеса, индустриальных партнеров пока нет.
Сколько времени занимает внедрение препарата и каков объем финансирования?
— Для внедрения потенциального лекарства нужны комплексные исследования – сначала, естественно, на белках или клеточных культурах, затем на животных и, наконец, на людях. В реальной жизни до внедрения в лучшем случае проходит от трех до пяти лет, требуются десятки миллионов рублей. Если, например, брать исследования, касающиеся болезни Альцгеймера, то необходимо привлечение инвестиций, касающихся не только нас, но и наших партнеров – для уточнения механизмов действия, доработки структуры соединений-лидеров, начала полноценных клинических испытаний.
А сейчас все нужно делать быстро. У заказчиков всегда есть потребность в создании отечественных аналогов существующих препаратов, оригинальных технологий получения, но они ставят высокие требования к срокам и не всегда удается договориться в плане адекватного финансирования работ.
По современным требованиям даже проведению доклинических испытаний должна предшествовать разработка технологии получения субстанции. Это на практике не всегда выполнимо, поскольку разбивается о необходимость крупных вложений.
Не секрет, что огромные деньги вкладываются в препараты от орфанных заболеваний. Приходили ли к вам с такими инициативами?
— Иногда мы ведем такие переговоры, например, обсуждалось создание технологии получения препарата для лечения муковисцидоза. До практической реализации таких проектов дело пока не дошло.
В последнее время набирает популярность реверсивный инжиниринг – изучение зарубежного изделия для создания российского аналога. Есть ли такие заказы у вас?
— Это больше касается не лекарственных препаратов, а других направлений деятельности нашего института. Например, в связи с санкциями есть высокий спрос на продукцию, доступ к которой стал ограничен: краски, отвердители, полимеры, присадки. Заказчик просит проанализировать состав такой продукции и предложить технологию получения аналога. Зачастую такие работы заканчиваются тем, что состав мы устанавливаем, а дальше вопрос упирается в деньги. Заказчики хотят меньших сроков и меньшей стоимости, и работа ставится на паузу. Аналогичные истории иногда происходят и с лекарственными препаратами. Но мы всегда открыты к переговорам.
А как на самом институте сказались антироссийские санкции?
— Контакты с зарубежными партнерами в части разработки биоактивных соединений или новых материалов в последние годы закрыты совсем, но и ранее, в общем-то, мы были довольно в них ограничены. Все-таки акцент делался на разработке оригинальных отечественных препаратов или технологий их получения.
С введением санкционных ограничений процессы поставки оборудования и реактивов существенно замедлились. Некоторые западные или японские фирмы вообще наотрез отказываются поставлять оборудование в Россию, из-за этого возникают трудности, например, с анализом методами ядерного магнитного резонанса или высокоэффективной жидкостной хроматографии. Но ученые и поставщики оборудования стараются найти выход из сложных ситуаций.
В последние годы всех беспокоит кадровый вопрос. Я лично знаю историю, когда аспиранту-химику предложили такую маленькую зарплату, что он бросил науку, переехал в Москву и сейчас работает барменом.
— Это зависит от склада человека, от его мотивации и интересов. Сейчас и наш институт, и государство в целом делают все возможное для того, чтобы молодые люди в науку приходили, чтобы их усилия достойно оплачивались, чтобы возникало желание остаться, сохранять традиции и приумножать наработки уральской научной школы. У нас уже пять лет назад были созданы молодежные лаборатории, которые целиком состоят из сотрудников до 39 лет. Эти лаборатории лучше финансируются по сравнению с остальными, молодых ученых активно вовлекают в выполнение не только плановых работ института, но и работ по проектам Российского научного фонда, по хозяйственным договорам. Соответственно, и от молодых ученых мы ожидаем, что они будут закрепляться в коллективе и передавать опыт еще более молодым последователям.
Фото: ФедералПресс / Александр Калинин